Diagnósticos complementarios de la FDA frente al IVDR: cómo divergen las vías regulatorias

La pregunta: ¿Se están alineando más o menos la FDA y el IVDR?

La regulación de diagnósticos complementarios de la FDA frente al IVDR se está convirtiendo en un tema crítico para los patrocinadores que desarrollan CDx oncológicos para los mercados globales. Con la propuesta recién publicada por la FDA de reclasificar muchos diagnósticos complementarios oncológicos basados en NAAT/NGS en la Clase II con controles especiales, la vía de EE. UU. está cambiando de maneras que difieren notablemente del modelo de Clase C + consulta con la EMA del IVDR europeo.

En teoría, ambos marcos exigen un sólido rendimiento analítico y clínico, sistemas de calidad robustos y una vinculación explícita entre fármaco y prueba. En la práctica, sin embargo, la carga de trabajo y los plazos para los patrocinadores están divergiendo.

Esta comparación se centra en lo que los patrocinadores de CDx y sus socios farmacéuticos sentirán realmente a medida que mueven una prueba a través de ambos sistemas.

Cómo regula actualmente el IVDR de la UE los diagnósticos complementarios

Según el Reglamento (UE) 2017/746 (IVDR), los IVD se clasifican en las clases A, B, C y D. Los diagnósticos complementarios se sitúan directamente en el espacio de mayor riesgo:

Los CDx se definen en el IVDR como dispositivos esenciales para el uso seguro y eficaz de un producto medicinal correspondiente (Artículo 2).
Están específicamente capturados por la Regla 3 del Anexo VIII, que coloca estos dispositivos en la Clase C (a menos que cumplan con criterios de riesgo aún mayores según las Reglas 1 o 2).

El estado de Clase C tiene consecuencias directas:

La participación del organismo notificado es obligatoria: los IVD de Clase C deben someterse a una evaluación de conformidad por parte de terceros; los fabricantes no pueden autocertificar.
Se requiere la consulta con la EMA o la autoridad nacional para los CDx: el Artículo 48(3)–(4) del IVDR requiere que el organismo notificado solicite una opinión científica a la EMA o a una autoridad nacional competente sobre la idoneidad del CDx para el producto medicinal. La opinión considera la validez científica y el rendimiento analítico y clínico del CDx en relación con el medicamento objetivo.
Los plazos de consulta añaden complejidad: la guía de la EMA indica un tiempo de evaluación nominal de 60 días, con la posibilidad de extenderse por otros 60 días y tiempo adicional para consultas de seguimiento.
Múltiples actores; responsabilidades fragmentadas: EFPIA y MedTech Europe han destacado que el desarrollo de CDx a menudo implica interacciones descoordinadas entre la EMA (o las ANC), los organismos notificados y las autoridades competentes en materia de dispositivos, lo que puede retrasar el desarrollo conjunto y desalinear los plazos de los fármacos y los dispositivos.

El resultado es una vía de alta fricción:

Los patrocinadores deben construir una documentación técnica completa (evaluación del rendimiento, SGC, gestión de riesgos, etiquetado) para un IVD de Clase C.
Un organismo notificado realiza una revisión técnica y del SGC detallada.
La EMA o una autoridad nacional revisan entonces la vinculación fármaco-prueba.

Desde la perspectiva de un patrocinador, el cumplimiento del IVDR CDx es exigente, de varios pasos y depende en gran medida de la capacidad del organismo notificado y de la coordinación entre agencias.

Cómo ha regulado históricamente la FDA los CDx oncológicos

Según la ley de EE. UU., los IVD de alto riesgo posteriores a la enmienda, incluidos los diagnósticos complementarios oncológicos, se asignan por defecto a la Clase III y requieren la Aprobación Previa a la Comercialización (PMA) a menos que se reclasifiquen.

Durante más de una década, los CDx oncológicos NAAT/NGS vivieron en ese mundo de Clase III:

La FDA aprobó 35 PMA y 403 suplementos para sistemas de prueba basados en ácido nucleico terapéutico oncológico entre 2011 y 2025, en los códigos de producto OWD, PJG, PQP y SFL.
Las presentaciones normalmente combinaban una extensa validación analítica, la conexión con ensayos clínicos del lado del fármaco y una documentación detallada de fabricación y software.

La vía PMA es tanto profunda como costosa:

En el año fiscal 2025, la tarifa de usuario estándar para una solicitud de tipo PMA es de 540.783 $, mientras que una tarifa 510(k) es de 24.335 $.
Los plazos de revisión para la PMA son más largos y más iterativos que para 510(k), especialmente para los CDx pioneros.

Mientras la FDA mantuvo los CDx oncológicos en la Clase III, los patrocinadores podían decir razonablemente que EE. UU. y la UE eran comparativamente “pesados”, incluso si la mecánica (PMA vs NB+EMA) era diferente.

Qué cambia según la propuesta 21 CFR 866.6075 de la FDA

La nueva propuesta cambia fundamentalmente ese equilibrio para los sistemas de prueba oncológicos basados en ácido nucleico indicados para su uso con un producto terapéutico oncológico aprobado:

La FDA reclasificaría estos dispositivos de la Clase III (PMA) a la Clase II (controles especiales) y los enviaría a 510(k).
El nuevo tipo de dispositivo incluye tanto CDx esenciales como pruebas adyacentes a CDx, siempre que utilicen tecnologías NAAT y/o de secuenciación y estén vinculadas a una terapia oncológica aprobada.

Los controles especiales requieren:

Datos de rendimiento analítico (precisión, exactitud, sensibilidad, especificidad, estabilidad, cobertura genómica)
Datos de rendimiento clínico utilizando muestras representativas de la población de uso previsto
Validación del manejo de muestras y la clasificación de biomarcadores (incluida la bioinformática)
Etiquetado que describe claramente los biomarcadores, los algoritmos, el rendimiento y las limitaciones
Declaraciones de etiquetado sobre el uso de fármacos que sean coherentes con el etiquetado del fármaco correspondiente (tanto para pruebas esenciales como no esenciales).

La FDA señala explícitamente que 510(k) es menos oneroso y más rentable que la PMA y normalmente implica plazos de revisión más cortos, y que la reclasificación debería aumentar el acceso de los pacientes al permitir que más fabricantes entren en este espacio.

En otras palabras:

Para los CDx oncológicos NAAT/NGS que cumplen los requisitos, la vía de EE. UU. pasa de una intensidad de nivel PMA a un 510(k) estructurado y basado en controles especiales.

Cara a cara: dónde todavía se parecen la FDA y el IVDR

A pesar de las diferencias estructurales, las expectativas científicas siguen estando ampliamente alineadas:

Sólido rendimiento analítico: ambos regímenes esperan una precisión, exactitud, sensibilidad, especificidad validadas y una comprensión sólida de los límites de detección y las interferencias.

Rendimiento clínico y validez científica: los CDx deben demostrar que identifican de forma fiable las relaciones biomarcador-fármaco que se afirman en el etiquetado, ya sea a través de ensayos de inscripción en ensayos clínicos, estudios de conexión u otros datos apropiados.

Vinculación fármaco-prueba: en la UE, la EMA o las ANC opinan sobre la idoneidad del CDx para el producto medicinal durante la consulta. En EE. UU., los controles especiales de la FDA requieren que el etiquetado de CDx sobre beneficios o riesgos sea coherente con el etiquetado del fármaco aprobado.

Lógica de clasificación basada en el riesgo: el IVDR asigna los CDx a la Clase C en función de su importancia para las decisiones terapéuticas. La FDA ahora trata los CDx oncológicos NAAT/NGS como un tipo de dispositivo específico de Clase II, habiendo concluido que los controles especiales pueden gestionar el riesgo.

Desde una perspectiva científica y clínica, un programa de CDx bien gestionado se verá similar a ambos lados del Atlántico: estudios analíticos rigurosos, un paquete de evidencia integrado con el fármaco y un etiquetado cuidadoso.

Dónde diverge ahora la carga de trabajo

La divergencia aparece en la carga operativa, no en el contenido científico.

Estados Unidos – Después de la reclasificación

Para una prueba oncológica NAAT/NGS que se ajuste a 866.6075:

Tipo de presentación: 510(k) con controles especiales, no PMA.
Tarifas de usuario: las tarifas 510(k) son una pequeña fracción de las tarifas PMA (año fiscal 2025: 24.335 $ frente a 540.783 $).
Enfoque de la revisión: equivalencia sustancial más conformidad con los controles especiales, dentro del marco 510(k).
Control de cambios: potencial más claro para utilizar PCCP para futuras modificaciones, reduciendo las presentaciones repetidas.

Unión Europea – Según el IVDR

Para la misma prueba en Europa:

Clasificación: los CDx siguen siendo de Clase C según la Regla 3.
Organismo notificado: la documentación técnica completa y la evaluación del SGC son obligatorias.
Consulta: el NB debe solicitar la opinión de la EMA/ANC sobre la idoneidad; la consulta añade pasos de revisión y plazos distintos (nominalmente 60 días, prorrogables).
Gobernanza: EFPIA y MedTech Europe destacan que las responsabilidades fragmentadas y las limitaciones de capacidad pueden crear retrasos e incertidumbre para los desarrolladores de CDx.

El efecto neto es que para los CDx oncológicos NAAT/NGS de seguimiento y con tecnología madura, la FDA se está moviendo hacia una vía más ligera y estandarizada de lo que ofrece actualmente el IVDR.

¿Qué ocurre con la “armonización”?

Antes de esta norma propuesta, los patrocinadores podían argumentar que:

La PMA de la FDA y la consulta de Clase C + EMA del IVDR eran comparativamente exigentes en general; ambas requerían una alta inversión, plazos de entrega largos y paquetes clínicos profundos.

Después de la reclasificación, asumiendo que la norma se finalice:

La armonización científica persiste:

Ambos sistemas todavía quieren una evidencia analítica y clínica sólida, una vinculación clara con el beneficio/riesgo del fármaco y un etiquetado transparente.

La carga de trabajo regulatoria se desarmoniza:

La vía de EE. UU. para los CDx oncológicos NAAT/NGS se convierte en Clase II / basada en 510(k), con tarifas más bajas y revisiones más cortas y estandarizadas.
Los CDx de la UE siguen siendo de Clase C con consulta NB + EMA, dependiendo de la capacidad del organismo notificado y de la coordinación entre agencias.

Desde una perspectiva de desarrollo global, eso significa:

Los estándares de evidencia están convergiendo; la carga del proceso no lo está. El movimiento de la FDA hace que EE. UU. sea relativamente más atractivo para los CDx oncológicos maduros de lo que el IVDR puede igualar actualmente.

Implicaciones estratégicas para los patrocinadores

Para los patrocinadores de CDx y los socios farmacéuticos que planifican programas globales, este cambio debería desencadenar varios ajustes:

Reequilibrar la secuenciación jurisdiccional.

Considerar si se debe priorizar la presentación de 510(k) en EE. UU. según 866.6075 para biomarcadores maduros, mientras se planifican presentaciones de CDx IVDR paralelas pero con un horizonte más largo.

Diseñar “un conjunto de evidencia, dos vías”.

Construir planes de validación analítica y clínica que se asignen explícitamente a los controles especiales de la FDA y a los requisitos de evaluación del rendimiento del IVDR (validez científica, rendimiento analítico y clínico).

Planificar la consulta con la EMA con antelación.

Asegurarse de que los plazos para la revisión del NB y la consulta con la EMA/ANC estén integrados en la planificación general del lanzamiento, especialmente cuando las aprobaciones de fármacos y CDx deben permanecer sincronizadas.

Gestionar la restricción de alineación del etiquetado en ambos lados.

En la UE, el SmPC del producto medicinal y el IFU del CDx deben permanecer alineados.
En EE. UU., los controles especiales de la FDA requieren que el etiquetado del dispositivo sobre beneficios/riesgos refleje el etiquetado del fármaco oncológico.
En la práctica, esto significa que los patrocinadores de fármacos y los patrocinadores de CDx deben coordinar la generación de evidencia y las estrategias de etiquetado desde el principio.

Cómo MDx CRO conecta la FDA y el IVDR para diagnósticos complementarios

MDx CRO está estructurada para apoyar a los patrocinadores de CDx a través de este mundo en evolución de dos velocidades:

Actuamos como una CRO de IVD de servicio completo, ofreciendo estudios de rendimiento clínico (incluidos modelos de patrocinador delegados), gestión y monitorización de sitios ISO 20916‑compatibles, gestión de datos, bioestadística e informes de estudio compatibles con IVDR.
Nuestro equipo de asuntos regulatorios diseña hojas de ruta integradas IVDR–FDA, que cubren la clasificación, la evaluación del rendimiento, la documentación técnica y las presentaciones tanto a la FDA de EE. UU. como a las autoridades de la UE.
Apoyamos las consultas con la EMA de CDx IVDR de la UE y otros procesos de alto riesgo del IVDR, dando a los patrocinadores una visión realista de los plazos y las expectativas.

A medida que la FDA mueve los CDx oncológicos NAAT/NGS a un marco de Clase II / 510(k), los patrocinadores que ganarán son aquellos que:

Explotan la vía más ligera de EE. UU. sin subestimar las necesidades de evidencia
Diseñan ensayos globales que sirven tanto a los controles especiales de la FDA como a la evaluación del rendimiento del IVDR
Coordinan las estrategias de fármacos y diagnósticos para que el etiquetado pueda seguir el ritmo de la ciencia

Si está planificando o ejecutando programas de CDx en EE. UU. y la UE, póngase en contacto con MDx CRO para poner a prueba su estrategia frente a este nuevo panorama regulatorio y para construir un plan de desarrollo que mantenga su diagnóstico complementario, y su terapia, en el camino crítico hacia los pacientes.